瘟疫籠罩了莎士比亞的一生。據哈佛大學斯蒂芬·格林布拉特在《俗世威爾——莎士比亞新傳》和彼得·阿克羅伊德的《莎士比亞傳》中記載：就在莎士比亞出生的1564年，7月份斯特拉福鎮暴發了黑死病，冬天到來之前，鎮上的人死了六分之一，237名居民喪生。哈雷街上和莎士比亞家住在同一側的一個四口之家都死了。那年鎮上出生的嬰兒只有三分之一活到了一周歲。據說母親把出生不久的他帶到鄰近的威爾姆科特村的娘家去住了幾個月，遠離傳播疾病的街道，躲過了一劫。我們不由得感嘆：幸虧他母親明智，否則人類將失去一個偉大的戲劇天才。

莎士比亞到了倫敦后從事戲劇事業。1592年發生了瘟疫，死了一位放蕩不羈的詩人。1593年倫敦大瘟疫，超過14%的人口死于瘟疫，兩倍于這一數目的人受到感染。最猖獗時一周奪走一千人的性命。瘟疫肆虐期間，戲院關門歇業，直到12月26日才開放。1594年圣燭節，瘟疫攪得人心惶惶，各劇場再次關閉，到4月才開放，因為人們認定戲院是疾病傳播的罪魁禍首。導致瘟疫的原因首先是衛生條件差。居民把糞便都傾倒在河里，泰晤士河臭氣熏天。安東尼·伯吉斯在《莎士比亞》中提到：這座城市街道狹窄，鵝卵石的路面到處是垃圾，濕滑難行。擁擠的房屋之間夾著無數陰暗的小巷。人們向窗外傾倒便壺。劇院里沒有廁所，觀眾要么到劇院外面的泰晤士河邊排泄，要么在劇院里面隨地大小便。另外瓜果皮和垃圾亂扔，這一切混雜在一起，滋生了瘟疫的溫床。這些是倫敦暴發了幾次大瘟疫的主要原因。其次，在伊麗莎白時代，英格蘭的公共衛生法規很不嚴格，人們對瘟疫的實際起因沒有任何概念，至少是沒有任何正確概念。當毫無辦法的時候，官方一貫采用的措施就是殺狗殺貓，結果消滅了老鼠的敵人，老鼠到處猖獗，而老鼠攜帶了可怕的病菌，導致鼠疫。腺鼠疫可能是隨貨船混入倫敦的病鼠引起的，鼠虱吮吸病鼠的血后襲擊人類，把鼠疫桿菌傳入人體。由鼠至虱，由虱至人，這是鼠疫的標準傳播方式。管理者用隔離患者延緩瘟疫傳播的速度。當瘟疫死亡人數達到每周30人以上，他們就關閉劇院。再次，人們認為戲院附近的妓院也是源頭，亨斯洛妓院也關閉了。

格林布拉特說：瘟疫期間，莎士比亞所在的波貝奇的劇團不能在倫敦演出，不得不進行全國巡演，在鄉間能賺多少是多少，求生存。在1593年這難忘的一年里，人們認為莎士比亞當時可能客居在霍爾本或蒂奇菲爾德的騷桑普敦府，成為伯爵的一個家臣，一個馴服的詩人，一個朋友。這段時間他寫了很多十四行詩，獻給騷桑普敦，以答謝他提供了躲避瘟疫的避難所。1594年5月玫瑰劇院恢復演出，莎士比亞才恢復戲劇生涯。

到莎士比亞晚年，1603年再次暴發大瘟疫，莎士比亞所在的國王劇團還沒來得及一直待在倫敦享受他們的特權，約翰·斯托后來估計，20萬左右的人口中，有三萬八千人死于這場瘟疫。在此之后，莎劇中所寫的瘟疫帶上了比之前更黑暗的色彩。阿克羅伊德說：莎士比亞的戲里多處提到過死亡的象征和瘟疫留下的傷痕。瘟疫在當地不是什么局部性事件，而是緊迫不祥的現實。據保守估計，莎士比亞創作生涯中約有七年時間受到當時所謂的“死亡之神”的影響。在疫情暴發期間，國王最終給自己的這些新演員們發放了約30英鎊的“生活補助費”，這顯然不夠，這些演員不得不再次出去巡演，在考文垂、巴斯、牛津等沒有疫情的地方巡演，一直到10月份瘟疫停止蔓延，所有的劇團都回城。有資料顯示劇團在1607、1608、1609年瘟疫期間在私人劇院進行私人表演。1609年這一整年，鼠疫在倫敦肆虐，國王劇團再次踏上巡演的旅途。此時的莎士比亞很可能完全卸去了表演的職責，考慮永久搬回斯特拉福鎮。

雖然莎士比亞幾次遭遇瘟疫都大難不死，但瘟疫的陰影一直縈繞在他的腦海中，揮之不去，他頻頻地在戲劇中提及。“plague”這個詞在莎士比亞作品中出現98次，有瘟疫、災禍、折磨的意思。這些作品有 《羅密歐與朱麗葉》《哈姆雷特》《李爾王》《麥克白》《奧賽羅》《雅典的泰門》《科利奧蘭納斯》《亨利四世（上）》《亨利五世》《亨利六世（上中下）》《亨利八世》《理查二世》《理查三世》《裘里斯·愷撒》《約翰王》《愛的徒勞》《威尼斯商人》《無事生非》《第十二夜》《終成眷屬》《泰爾親王佩里克里斯》《辛白林》《暴風雨》《特洛伊勒斯與克瑞西達》以及長詩《維納斯與安東尼斯》《魯克麗斯受辱記》《十四行詩》等29部。

在莎士比亞筆下，瘟疫或者作為情節元素，或者作為意象，或者作為詛咒語。作為情節元素的最著名的例子就是《羅密歐與朱麗葉》，朱麗葉被父母逼婚，勞倫斯神父想出假死的計劃，讓朱麗葉喝藥假死，并讓約翰神父送信給羅密歐，讓他趕緊來接朱麗葉出走。可是瘟疫阻撓了送信的約翰神父，他灰溜溜地拿著未送出的信返回。羅密歐驚聞侍從鮑爾薩澤說朱麗葉死了，萬念俱灰，趕回來殉情，朱麗葉也因此香銷玉殞。換句話說，如果沒有發生瘟疫，約翰神父準時把信送到，也許就可以避免這場悲劇的發生，一對情人不會喪生。瘟疫在該劇中起了至關重要的作用，決定了該劇的性質、主人公的命運走向。作為意象，泛指災禍之意，這種用法在《哈姆雷特》《李爾王》中有體現；作為詛咒語，詛咒別人遭瘟疫和災難，在《暴風雨》《李爾王》《亨利四世（上）》《科利奧蘭納斯》《泰爾親王佩里克里斯》中有體現，比如《暴風雨》中卡列班說：“你教給我語言，我得到的好處就是懂得了怎樣詛咒。紅瘟病毒死你。”又如《李爾王》中李爾王悲憤之極地說：“全給我遭瘟吧！殺人的兇犯，奸賊，你們全都是！”再如《亨利四世（上）》中福斯塔夫罵巴道夫和皮托：“真是該死，賊跟賊也不講信用了。呼！你們這幫該死的家伙！把我的馬給我，你們這幫混蛋，把我的馬給我，然后找死去。”通觀莎作，“plague”最常見的用法是作為詛咒語用。

從史料與莎作中，我們至少可以看出四點：一是英格蘭政府一直未重視城市公共衛生，導致瘟疫反復暴發。二是民眾缺乏文明和衛生的意識。三是對莎士比亞而言，瘟疫已進入他的潛意識，成了災難和恐懼的象征。四是瘟疫成了文學中的一種意象。